肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是其最常见的病理类型。传统化疗、放疗的疗效较为有限，近年来，随着免疫疗法的兴起，“免疫+”方案在临床中得到了广泛应用。以PD-1、PD-L1抑制剂为代表的免疫药物在NSCLC治疗中的价值得到积极探索。我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗（百泽安）联合化疗用于晚期鳞状及非鳞状NSCLC一线治疗的适应症，相继迎来了获批并纳入新版国家医保目录，我国肺癌患者的经济负担大幅降低，能够以医保惠民价享国际品质抗癌药，获得长期高质量生存！本期将分享两例NSCLC患者（分别为肺鳞癌、肺腺癌）的诊疗经过，两例患者均在免疫联合治疗的方案中收获稳定疗效及长期获益。（病例点评专家：雷光焰教授；病例分享专家：刘佳教授） 雷光焰 教授 主任、博士后导师 陕西省肿瘤医院胸外科肺癌诊疗中心主任 陕西省抗癌协会常务理事 陕西省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会主任委员 肺癌专业委员会、肿瘤转移专业委员会、电化学治疗专业委员会副主任委员 微创外科分会、肺癌微创综合治疗分会副主任委员 食管癌专业委员会常委 中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会常委 中国民族卫生协会肿瘤专业委员会常委 中国抗癌协会食管癌专业委员会委员 中国医师协会胸外科专业委员会委员 《现代肿瘤医学》杂志审稿专家 刘佳 教授 陕西省肿瘤医院胸外科肺癌诊疗中心副主任医师 中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会外科营养学组委员 中国营养保健协会体重管理专业委员会常委 中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员 世界中医药学会联合会真实世界研究专业委员会理事 中国老年学和老年医学会精准医疗分会委员 中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员 陕西老年学和老年医学会肺癌专业委员会副主任委员/秘书长 陕西省营养学会肿瘤营养会分会副主任委员 陕西省抗癌协会肿瘤营养专业委员会常委 陕西健康促进与教育协会肿瘤防治专业委员会常委 西安医学会精准医学分会青委会常委 陕西省抗癌协会肿瘤筛查早诊早治专业委员会常委 陕西省医师协会胸外科分会委员 一般资料：患者男性，73岁，于2021年3月24日入院。 主诉：右肺鳞癌两月。 个人史：吸烟、饮酒史，配偶及子女均体健。 既往史及家族史：无特殊。 查体：体温36.3℃，脉搏：82次/分，呼吸：20次/分，血压：115/75mmHg，身高175cm，体重：80Kg，体表面积：2.01m2。NRS评分0分，发育正常，营养良好，正常面容，表情自如，自动体位，神志清楚，精神状态良好，查体合作。全身皮肤未见黄染，无皮疹、皮下出血、皮下结节、无肝掌、蜘蛛痣。 支气管镜检查：（如图1-1所示）主气管黏膜光滑，未见明显隆起及凹陷改变，隆突锐、活动好。右上叶见肿物堵塞官腔，取检送病理。余各段黏膜光软、通畅，未见明显隆起及凹陷改变。左主支气管及各段黏膜光软、通畅，未见明显隆起及凹陷改变。 图1-1 支气管镜所见 支气管镜活检病理：右肺上叶鳞状细胞癌Ⅱ-Ⅲ级。 免疫组化：ALK（-）。 超声检查：1.心脏彩超：（如图1-2所示）左心室长轴、短轴系列切面示：各房室腔大小及大血管内径正常，主动脉根部运动曲线正常；室壁运动分析：左室后壁及室间隔各室壁节段运动幅度、厚度及回声显示正常；主动脉瓣增厚，回声增强，余各瓣膜弹性、厚度、开放幅度未见异常，彩色血流示未见明显反流；心率齐，心率65次/分。超声提示：主动脉瓣退行性改变；心内结构正常；静息状态下左室收缩功能正常，舒张功能减低；彩色血流未见明显返流。2.腹部彩超：（如图1-3所示）肝胆胰脾腹膜后未见明显异常。 图1-2 心脏彩超检查 图1-3 腹部彩超检查 CT检查：（如图1-4所示）治疗基线右肺T 7.9*6.9cm2，纵隔 2.5*1.5cm2。 图1-4 CT检查 骨扫描检查：阴性。 临床诊断：右肺上叶鳞癌CT4N2M0 Ⅲb期；肝多发囊肿。 治疗方案：替雷利珠单抗联合TP方案化疗。 具体方案：替雷利珠单抗200 mg 静滴d1+白蛋白结合型紫杉醇400 mg静滴d2+奈达铂50 mg静滴d3-4，3周期（每个周期为21天）。 治疗期间肿瘤标志物检查：如图1-5、1-6、1-7所示，各项肿瘤标志物均呈下降趋势。 图1-5 癌胚抗原历次结果曲线图 图1-6 细胞角蛋白19片段历次结果曲线图 图1-7 铁蛋白历次结果曲线图 疗效评价：2021年2月5日治疗1周期后CT（如图1-8所示）、2021年3月25日治疗2周期后CT（如图1-9所示）显示，病灶持续缩小。治疗过程中患者无明显不良反应。2022年1月16日复查显示（如图1-10所示），右肺T 2.1*1.3cm2，纵隔 1.0*0.6cm2，疗效评估结果为持续PR，无明显不良反应。 图1-8 治疗1周期后CT对照 图1-9 治疗2周期后CT对照 图1-10 2022年1月16日复查CT 本例患者老年男性，以“右肺鳞癌2月”为主诉就诊，结合临床表现、影像学及活检病理等检查结果，诊断为右肺上叶鳞癌Ⅲb期。已与患者家属充分沟通手术情况，考虑到患者年龄较大，且家属拒绝手术治疗，故给予患者替雷利珠单抗联合TP方案的联合方案，3周期后复查评估疗效达PR。近期随访无复发征象，疗效为持续PR。病例一
病例一治疗经过
病例一总结
病例二
一般资料：女性，63岁，于2020年7月入院。
主诉：咳嗽1月，胸闷气短1周。
现病史：入院时咳嗽症状明显，呈刺激性干咳，无痰中带血。
既往史、个人史及家族史：无特殊。
查体：体温36.5℃，脉搏79次/分，呼吸20次/分，血压126/80mmHg，体重60kg，身高153cm，体表面积1.6m2，KPS评分80分。
CT检查（外院）：右肺下叶中心型肺癌伴阻塞性肺炎伴肺不张，右肺下叶静脉侵犯，双肺多发转移瘤，纵膈及右肺门多发淋巴结肿大，右侧胸腔积液，肝脏多发囊肿。
支气管镜检查（外院）：右肺中下叶支气管肺癌，活检提示慢性炎伴坏死。
肺穿刺活检：2021年7月27日在CT引导下行肺穿刺活检（如图2-1所示），诊断为：右肺腺癌Ⅱ级。
图2-1 肺穿刺活检
CT检查（我院，2021年7月28日）：如图2-2所示。
图2-2 我院胸部CT
基因检测：（-)。
肝脏、骨、脑检查：未见转移。
临床诊断：右肺腺癌CT4N3M1 Ⅳ期。
病例二治疗经过
一线治疗：2020年8月1日—2020年11月27日DP+贝伐珠单抗（多西他赛120mg+顺铂100mg+贝伐珠单抗400mg），6周期。
二线治疗：2020年12月22—2021年1月26行PP化疗方案（培美曲塞700mg+顺铂100mg），2周期。
三线治疗：2021年2月20—2021年10月18日免疫联合化疗（替雷利珠单抗200mg+白蛋白结合性紫杉醇300mg），9周期。
治疗期间肿瘤标志物检查：如图2-3、2-4所示，各项肿瘤标志物均呈下降趋势。
图2-3 糖类抗原CA-50历次结果曲线图
图2-4 细胞角蛋白19片断历次结果曲线图
疗效评价：一线治疗进展PFS 4个月（CT对照如图2-5所示），二线治疗进展PFS 2个月（CT对照如图2-6所示），三线治疗病灶持续缩小，PR超过11个月（CT对照如图2-7所示）。2022年2月25日复查结果与治疗基线对照（CT对照如图2-8所示）。
图2-5 一线治疗后CT对照
图2-6 二线治疗后CT对照
图2-7 三线治疗后CT对照
图2-8 2020年7月28日（左）与2022年2月25日（右）CT对照
病例二病例总结
本例患者老年女性，以“咳嗽1月，胸闷气短1周”为主诉就诊，结合临床表现、影像学及活检病理等检查结果，诊断为右肺腺癌Ⅳ期。综合考虑病情及患者家属意见后，予以一线DP方案+靶向治疗6周期，二线PP方案治疗2周期，三线免疫（替雷利珠单抗）联合化疗9周期。用药随访11个月，疗效达PR。
RATIONALE 307研究显示[1]，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案对比传统单纯化疗一线治疗晚期肺鳞癌，疾病进展风险分别降低48%和52%。本文中分享的病例一患者为右肺上叶鳞癌Ⅲb期，已处于局部晚期。根据患者的情况，选择应用替雷利珠单抗联合TP的免疫联合化疗方案，经过3个治疗周期，治疗起效迅速，疗效达到PR，可谓是拨云见日。
RATIONALE 304研究中[2]，替雷利珠单抗+培美曲塞+铂类一线治疗ⅢB~Ⅳ期非鳞状NSCLC的中位PFS[独立影像评估（IRC）评估]长达9.7个月，相较于单纯化疗组显著降低了44%的疾病进展风险（研究者评估）。病例二患者为右肺腺癌Ⅳ期，一线选择了化疗联合靶向、二线选择了化疗，PFS均较短，在三线治疗中，给予患者替雷利珠单抗+白蛋白结合性紫杉醇联合治疗9周期，患者治疗效果达PR，且随访超过11个月仍未复发，提示免疫联合化疗的治疗效果良好。如果该患者能够在一线治疗时就选择免疫联合化疗的方案，也许还将有更多获益。
上述两例病例虽然治疗周期不同，应用替雷利珠单抗的阶段也不同，但是在其中都未见不良反应，体现了替雷利珠单抗联合治疗的安全性。
替雷利珠单抗联合化疗已全面获批晚期鳞状及非鳞状NSCLC一线治疗适应症，成为首个且唯一获得中国临床肿瘤学会（CSCO）指南对晚期NSCLC一/二线免疫治疗全人群推荐的PD-1药物，对晚期肺鳞癌一线治疗Ⅰ级推荐的PD-1单抗[3]。无论是一线治疗还是后线治疗，替雷利珠单抗均有着不错的疗效。作为目前唯一成功对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗Fc段独特改造避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强等四大主要药学优势共同铸就了优异的临床疗效和良好的安全性[4,5]。
本期分享的病例再次验证了替雷利珠单抗联合治疗在肺鳞癌、肺腺癌治疗中的疗效和安全性，为免疫联合治疗在真实世界的研究提供了实践作证，也为临床实际应用提供了参考。也正是基于诸如此类的优秀诊疗病例不断积累，我们对于免疫治疗在肺癌领域越来越有信心，期待以替雷利珠单抗为代表的免疫药物在未来让更多患者获益。
参考文献：
[1] Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomized controlled trial[J]. Lancet, 2016, 79(3): 1540-1550.
[2] RATIONALE 304. 2020 ESMO.
[3] CSCO ICIs临床应用指南（2021版）.
[4] NCCN clinical practice guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer.
[5] Jie Wang，et al. 2020 ASCO，Abstract 9554.
